La MAT incluye una amplia cantidad de síndromes [1] que se presentan con diversas manifestaciones clínicas que incluyen anemia hemolítica, trombocitopenia y daño orgánico [2].  A nivel renal, la mayoría de las veces causa lesión renal aguda (LRA) que además conlleva una alta morbi-mortalidad, incluyendo enfermedad renal crónica terminal (ERCT) [3]. 

La clasificación actual describe MAT primaria, dentro de las que se encuentran las adquiridas o hereditarias; MAT secundaria y MAT asociada a infecciones [1] (Figura 1). Se han identificado variantes genéticas en la vía alternativa del complemento y en la vía de la coagulación asociadas a la enfermedad tanto hereditaria como secundaria, [4–6] (Tabla 1). No obstante, el desarrollo de MAT suele ser consecuencia de la combinación de la susceptibilidad genética con factores ambientales activadores de la vía alternativa del complemento [3].

Figura 1. CRE: crisis renal esclerodérmica; FH: factor H; LES: lupus eritematosos sistémico; MAT: microangiopatía trombótica; PTT: púrpura trombocitopénica trombótica; SAC: síndrome antifosfolípidos catastrófico; STEC: Escherichia coli productora de toxina shiga; SHU: síndrome hemolítico urémico; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico; TMO: trasplante de médula ósea; VIH: virus de inmunodeficiencia humana.

¿Cuáles son los genes asociados al desarrollo de MAT?

Existen diversas anormalidades genéticas asociadas a la fisiopatología de la MAT. Algunas variantes genéticas en un gen o la combinación de varias con un ambiente propicio, dan lugar a una MAT congénita que puede presentarse como un Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa) (Figura 2a) o Púrpura Trombocitopénica Trombótica (TTP) (Figura 2b). Otras anormalidades genéticas causan alteraciones de la vía alternativa del complemento que dan lugar a un SHUa. En la Tabla 1 se resumen los genes asociados hasta el momento con la MAT [7].

Figura 2a. En el síndrome hemolítico urémico atípico, existe una desregulación de la vía inhibitoria del complemento. (1) Las anormalidades genéticas más comunes están relacionadas con alteración de las proteínas reguladoras del complemento como factor H (CFH), complejo de proteína de membrana (MCP), factor I (CFI), factor B (CFB), C3, entre otros. La presencia de anticuerpos que inhiben la acción de los reguladores de la vía inhibitoria, también son una causa de desregulación. (2) Adicionalmente puede existir activación de promotores positivos del complemento con la formación de MAC en las células endoteliales que dañan y lisan las mismas. (3) Estas alteraciones llevan al daño endotelial y formación de trombos de fibrina que forman agregados plaquetarios y crea daño isquémico en los órganos diana como riñones y cerebro.

Figura 2b. La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) se asocia principalmente a una deficiencia de ADAMTS13. (1) su principal función es la de cortar el factor de von Willebrand (vWF); (2) su deficiencia, sea por mutaciones genéticas o auto-anticuerpos para ADAMTS13 resulta en (3) multímeros de vWF inusualmente largos que producen (4) agregación plaquetaria microvascular oclusiva en los órganos diana.

¿Cuándo es apropiado realizar un estudio genético en la MAT?

Las guías de práctica clínica recomiendan el estudio genético en todos los pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico [8–10], sin embargo, cada vez existe más evidencia de las implicaciones diagnósticas, terapéuticas y pronósticas de la identificación de variantes genéticas relacionadas con la MAT [11–14].

Tabla 1. Lrincipales genes implicados en la microangiopatía trombótica (MAT)

¿Cuáles son las implicaciones en el tratamiento y pronóstico?

Debido al aumento en la identificación de variables genéticas, se requiere un análisis de su impacto en la función molecular para discernir entre su relación con la manifestación de la enfermedad o una presencia fortuita sin impacto funcional [7]. Sin embargo, la presencia o ausencia de las variantes más comunes pueden ayudar a decidir el manejo terapéutico de primera línea y orientar a médicos y pacientes respecto al pronóstico y respuesta al tratamiento. Por ejemplo, los pacientes con SHUa por mutaciones de CFH tienen una alta probabilidad de desarrollar ERC terminal y una alta recurrencia posterior al trasplante [15].

Referencias