Caso Clínico

Mujer caucásica de 67 años, con antecedentes de hipertensión arterial (HTA), hepatitis autoinmune estable, sin tratamiento activo, enfermedad renal crónica (ERC) estadio G3aA1 de etiología no filiada, con creatinina sérica (sCr) basal de 1.3mg/dL  que acudió a Urgencias por diarrea, debilidad generalizada, fatiga y pérdida del apetito de tres semanas evolución, acompañado de una semana de fiebre, con dos pruebas de PCR para COVID-19 negativas. En Urgencias estaba normotensa y con palidez mucocutánea. El resto del examen físico fue normal. Los exámenes de laboratorio mostraron una lesión renal aguda con sCr 12.6 mg/dL, acidosis metabólica, y eritrocitos dismórficos en el sedimento urinario. (Figura 1).

Figura 1. Presentación clínica, examen físico y exámenes de laboratorio

A las 72 horas de ingreso presentó hiperkalemia refractaria, requiriendo hemodiálisis. 48 horas después presentó fiebre e hipotensión. El hemocultivo fue positivo para Staphylococcus Aureus meticilino-sensible administrandole antibioticoterapia y logrando mejoría del cuadro infeccioso. Se realizó  la biopsia renal una semana después, tras mejoría del cuadro. La lesión renal aguda grave (KDIGO 3), con proteinuria y hematuria dismórfica, nos llevó a plantear una glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), probablemente secundaria a vasculitis ANCA (MPO>PR3) versus enfermedad de la membrana basal glomerular (anti-MBG). Sin embargo, el estudio serológico fue negativo para ANCAs y anticuerpos anti-MBG. Adicionalmente, planteamos un posible componente añadido de necrosis tubular aguda por el antecedente de diarrea, bacteriemia e hipotensión. Figura 1

Biopsia Renal 

La microscopía óptica reveló una marcada glomerulonefritis proliferativa aguda extracapilar necrotizante y difusa con semilunas celulares concéntricas en 38 de los 44 glomérulos obtenidos (86%). También se observó un incremento de células mesangiales con incremento global de la matriz mesangial y de la MBG con depósitos de material amorfo eosinofílico (Figura 2). La inmunofluorescencia (IF) reveló tinción semilinear global de la membrana basal glomerular con áreas mesangiales focales de intensidad 3+ para IgG y C3, 2+ para kappa y lambda (Figura 3). El intersticio presentaba inflamación difusa compuesta por linfocitos, leucocitos mononucleares, neutrófilos, eosinófilos y células gigantes multinucleadas con formación focal de granulomas, tubulitis y atrofia tubular moderada. Los vasos presentan arterioesclerosis moderada a severa. La microscopía electrónica (ME) mostró semilunas celulares circunferenciales con áreas de ruptura de la MBG. La MBG se encontraba expandida conteniendo un material electrodenso no bien definido, el cual a mayor aumento se pudo apreciar abundantes fibrillas ubicadas de forma aleatoria con un diámetro de 16 nm, rango (12-25 nm). Debido a la gran presentación de semilunas, no se pudo determinar el grado de afectación podocitaria. (Figura 3).  La tinción inmunohistoquímica fue significativamente positiva para DNAJB9 con distribución predominante en la MBG y menor a nivel en el mesangio (Figura 4).

Figura 2. Biopsia renal. a) Tinción con metenamina-plata; Proliferación extracapilar con semilunas concéntricas, necrosis fibrinoide extensa con ruptura de la MBG y extensión a la cápsula de Bowman hacia el intersticio periglomerular. Algunas de las semilunas contienen infiltrado mononuclear y células gigantes multinucleadas. b) Tinción Hematoxilina-eosina. Leve incremento de células mesangiales con incremento global de la matriz mesangial y de la MBG con depósitos de material amorfo eosinofílico

Figura 3. Biopsia renal. a) Inmunofluorescencia con patrón semilineal global IgG +3. b) Microscopía electrónica: Se observa la MBG expandida conteniendo abundantes estructuras fibrilares ubicadas de forma aleatoria con diámetro de 16 nm, rango (12-25 nm).

Figura 4. Biopsia renal. Inmunohistoquímica positiva para DNAJB9 con distribución en la MBG y menos prominente a nivel mesangial.

Evolucion del caso 

Se inició tratamiento con Metilprednisolona 1 gr al día, recibiendo un total de 3 dosis y luego continuó con Prednisona 60 mg al día. Se ofreció a la paciente tratamiento inmunosupresor con Ciclofosfamida, que  lamentablemente rechazó.  La paciente declinó recibir todo tipo de tratamiento, incluyendo la continuación de la hemodiálisis. Se inició tratamiento paliativo y falleció aproximadamente dos semanas después de la última diálisis  (Figura 5)   

Figura 5. Evolución del caso clínico.

Discussion 

La glomerulonefritis fibrilar (GNF) es una enfermedad glomerular rara con una incidencia de 0.5-1.5% de las biopsias renales nativas (12631361),  se caracteriza por la acumulación glomerular de fibrillas orientada al azar que se distinguen de los depósitos de amiloide por su mayor tamaño (16-22 nm) y por ser Rojo Congo negativo. (12631361), aunque recientemente se han descrito casos de GNF congofílicas (29866458). Es más frecuente en mujeres caucásicas entre 46 y 65 años, con proteinuria generalmente nefrótica. Un porcentaje menor se presenta con insuficiencia renal, hipertensión y hematuria al momento del diagnóstico (21441134). La mayoría de los casos de GNF son idiopáticos, pero también puede estar asociada a infecciones como la hepatitis C, enfermedades autoinmunes, gammapatías monoclonales, y neoplasias hematológicas.  Recientemente se ha mencionado una posible asociación con la vacuna mRNA de COVID 19 (35900077).  

En nuestra paciente, planteamos una GNRP debido a la gravedad de la insuficiencia renal, acompañada de proteinuria nefrótica y hematuria dismórfica. Por la edad y la etnicidad, nuestras primeras posibilidades fueron una vasculitis ANCA y una enfermedad por anticuerpos anti-MBG.  Dado que los anticuerpos ANCA fueron negativos y que el resultado preliminar de la biopsia mostró una tinción semilinear de la MBG positiva para IgG, la posibilidad de una GNRP secundaria a enfermedad por anticuerpos anti-MBG era alta. Esta sospecha también fue descartada por la negatividad de los anticuerpos anti-MBG en el suero y porque los hallazgos de la biopsia por ME y por IHQ confirmaron de manera definitiva el diagnóstico de GNF de tipo extracapilar.

La presentación histopatológica de la GNF puede tener diferentes patrones, como proliferación y expansión mesangial y también patrón membranoproliferativo.  Se encuentra un infiltrado de material amorfo que tiene mucha similitud con el amiloide pero con tinción Rojo Congo negativo. Se puede ver alguna proliferación extracapilar en un 20% de los casos pero la presentación extracapilar severa, difusa con semilunas celulares es muy rara, lo que incrementa el interés de este caso. En la IF los depósitos fibrilares generalmente son positivos para IgG, cadenas ligeras kappa, lambda y C3 (21441134).  Existen muy pocos registros de casos con GNF publicados en la literatura y el pronóstico renal de los pacientes generalmente es malo. La serie más grande publicada por Nasr y col. (21441134), describió 66 pacientes con GNF, de los cuales solo 3 presentaron proliferación extracapilar. Lamentablemente se sabe que el 40-50% de estos pacientes progresan a enfermedad renal terminal (ERT) en 2-6 años. El riesgo de ERT está asociado a la edad del paciente, niveles altos de creatinina y grado de proteinuria al momento de la biopsia, así como también a los hallazgos histopatológicos.  No existen tratamientos específicos para la GNF. Algunos estudios observacionales han sugerido que rituximab podría estabilizar la función renal y reducir el riesgo de progresión a ERT (32780101, 31685544). Nuestra paciente recibió inicialmente bolos de metilprednisolona y posteriormente prednisona oral a dosis altas. Debido a la gravedad del cuadro clínico y a pesar de la poca evidencia publicada, se le ofreció tratamiento con ciclofosfamida. Luego de realizada la biopsia y conocidos los hallazgos histológicos, se le ofreció la administración de rituximab, pero lamentablemente nuestra paciente decidió abandonar todo tipo de tratamiento.       

Nuestro caso es interesante por diferentes razones. La ausencia de proteinuria, característica en la GNF, hace improbable que esta entidad haya sido la causa de la ERC no filiada previa de la paciente. La gran cantidad de depósitos fibrilares, así como su extensión y depósito a lo largo de toda la MBG, favoreció la aparición de IgG. Estos hallazgos, sumados a la gravedad de la afectación renal, con semilunas celulares extracapilares en > 85% de los glomérulos y el desarrollo de una insuficiencia renal rápidamente progresiva, actuaron como “imitadores” que nos llevó a pensar en una enfermedad por anticuerpos anti-MBG. La tinción por IHQ+ para DNAJB9 y la ME nos permitió llegar al diagnóstico adecuado y definitivo, dejándonos como lección aprendida que, “no todo es lo que parece en un inicio”.